Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин.

С. И. Роговская, В. Н. Прилепская, Е. А. Межевитинова, М. Н. Костава

Научно-исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Проблема диагностики и лечения заболеваний, обусловленных и ассоциированных с вирусами папилломы человека (ВПЧ), в последние годы привлекает внимание исследователей различных специальностей. Это объясняется высокой контагиозностью ВПЧ, их широкой распространенностью, четко прослеживающейся тенденцией к росту, а также доказанной онкогенностью.

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий относится к инфекциям, передаваемым половым путем. За последнее десятилетие количество инфицированных больных в мире увеличилось более чем в 10 раз. Наиболее известным клиническим проявлением ПВИ являются остроконечные кондиломы аногенитальной области, частота которых, по данным Минздрава России, в 1994 г. составила 20,3 на 100 000 населения. Передача ВПЧ сексуальному партнеру происходит у 46 — 67% больных, при этом у гомосексуалистов она встречается в 5 — 10 раз чаще, чем у гетеросексуалов. Настораживают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных, о возрастании частоты папилломавирусных поражений гортани и бронхов у детей, что свидетельствует об инфицировании во время беременности. Возможен также перенос ВПЧ от родителей к детям. ВПЧ относится к ДНК-содержащим вирусам. Он имеет икосаэдрическую форму размером 45 — 55 нм. Вирус обладает тропностью к эпителию и способен персистировать в эпителии нижних отделов половых путей длительное время, что обусловливает высокую частоту рецидивирования инфекции. В настоящее время идентифицировано более 60 серотипов вируса папилломы, каждый из которых обладает определенными свойствами. Наиболее онкогенными принято считать вирусы серотипов 16 и 18, которые часто выявляют при злокачественных поражениях шейки матки.

Как и при других вирусных инфекциях, основные механизмы защиты организма от инфицирующих агентов включают действие цитотоксичных Т-лимфоцитов, разрушающих зараженные клетки-мишени; способность многослойного плоского эпителия нижнего отдела половых путей к постоянному обновлению и слущиванию поверхностных слоев клеток; образование иммунными клетками интерферона, способствующего ограничению процесса в пределах пораженной клетки. Ряд авторов полагают, что диссеминация ПВИ в организме женщины происходит на фоне изменений в иммунной системе, причем локальные проявления регистрируются раньше. Это обусловливает необходимость проведения иммунокорригирующей терапии [9].

Факторы риска развития ВПЧ-инфекции

  • сексуальная активность (раннее начало половой жизни, большое количество партнеров, частые половые контакты);
  • наличие партнеров, имевших контакты с женщиной, болеющей раком шейки матки и аногенитальными кондиломами;
  • хламидиоз, гонорея, трихомониаз, сифилис, вирус простого герпеса;
  • молодой возраст;
  • курение, алкоголь;
  • беременность;
  • эндометриоз;
  • эндогенные факторы (авитаминоз, изменение иммунного статуса). В течение длительного времени многообразные клинические проявления ПВИ, способные либо рецидивировать, либо спонтанно претерпевать обратное развитие, были малопонятны для клиницистов. В настоящее время условно выделяют две формы ПВИ — эндофитную и экзофитную, которые могут диагностироваться как порознь, так и в различных сочетаниях.

Экзофитная форма ПВИ известна с давних пор и представлена остроконечными кондиломами, являющимися наиболее характерным проявлением ПВИ. С течением времени взгляды на природу остроконечных кондилом подверглись значительной эволюции. Среди причинных факторов фигурировали такие заболевания, как трихомониаз, сифилис, гонорея, кандидоз, прием антибиотиков и сульфаниламидов. Предлагалось рассматривать остроконечные кондиломы как вариант нормальной слизистой оболочки. Наблюдающаяся в ряде случаев малигнизация кондилом послужила поводом считать их факультативным предраком. Остроконечные кондиломы представляют собой фиброэпителиальные образования на поверхности кожи и слизистых на тонкой ножке, реже — на широком основании в виде одиночного узелка, либо в форме множественных выростов, напоминающих цветную капусту или петушиные гребни. Поверхность кондилом покрыта многослойным плоским эпителием и нередко кератинизирована. В подлежащей строме располагаются сосуды. Возникающие в ряде случаев в строме воспаление, расстройство микроциркуляции и отек способствуют присоединению вторичной инфекции.

При кольпоскопическом исследовании остроконечные кондиломы представляют собой возвышающиеся над поверхностью слизистой образования неправильной формы с пальцеобразными или конусовидными выступами. При слабом ороговении видны сосуды. Иногда остроконечные кондиломы бывают в форме опухоли с почковидными сосочками, равномерно располагающимися по поверхности кондиломы и образующими повторяющийся рисунок.

Локализация генитальных кондилом может быть различной. В первую очередь это места возможной мацерации: малые половые губы, влагалище, шейка матки, устье уретры, клитор, область ануса, а также прилегающие кожные покровы. Инкубационный период колеблется от 1 до 12 мес, составляя в среднем 3 мес. Остроконечные кондиломы, в том числе и аногенитальной области, традиционно успешно лечат дерматологи либо онкологи.

Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что остроконечные кондиломы представляют собой лишь часть возможного спектра проявлений ВПЧ-инфекции. У 85% пациенток с типичными кондиломами наружных половых органов при обследовании выявляются дополнительные очаги ВПЧ-инфекции влагалища и шейки матки в клинической или субклинической формах, а почти у каждой четвертой — ассоциированные с нею заболевания — цервикальные внутриэпителиальные неоплазии той или иной степени тяжести [3]. Несмотря на то что в очагах ПВИ различной локализации выявляют различные типы ВПЧ, они нередко могут сочетаться между собой, обусловливая мультицентричность поражения.

По мнению многих исследователей, изучающих ПВИ, любое ее проявление, а также все степени цервикальной внутриэпителиальной неоплазии относятся к одной биологической совокупности и представляют собой ступени неопластического процесса шейки матки [8]. Исследование тканей, полученных при конусовидной резекции, обнаружило, что наиболее уязвимой для ВПЧ является зона трансформации — участок замещения цилиндрического эпителия плоским. По-видимому, это обусловлено тем, что здесь находятся незрелые клетки эпителия, являющиеся мишенью для воздействия экзогенных и эндогенных факторов [5].

Эндофитные кондиломы шейки матки гистологически разделяются на плоские, инвертирующие и атипические, которые обычно в клинической практике называют плоскими кондиломами. Некоторые авторы описывают проявления ПВИ в виде так называемого кондиломатозного вагинита и цервицита, когда при осмотре определяется крапчатость слизистой с мелкими шипообразными возвышениями над ее поверхностью. В отличие от плоских кондилом этот тип поражения не имеет четких контуров и нередко выявляется только с помощью кольпоскопии. Плоские кондиломы обычно располагаются в толще эпителия и практически не видны невооруженным глазом. Озлокачествление плоских кондилом с атипией до степени интраэпителиального рака развивается у 4 — 10% женщин в течение 2 лет [7], тогда как озлокачествление обычной кондиломы без атипии наблюдается в 5% случаев в течение 60 мес [6].

Таким образом, все пациенки, страдающие остроконечными кондиломами анальной и генитальной областей, должны проходить кольпоскопический и цитологический скрининг. При обнаружении признаков ПВИ следует производить прицельную биопсию с диагностическим выскабливанием слизистой цервикального канала.

В связи с большим разнообразием проявлений ПВИ невозможно выделить специфический комплекс кольпоскопических признаков при плоских кондиломах. Их точная диагностика возможна только при выраженном ороговении или при сочетании плоских кондилом с остроконечными. В остальных случаях картина бывает самой различной. При этом могут обнаруживаться типичная и атипичная зоны превращения, ацетобелые участки с четкими границами, не возвышающиеся над поверхностью слизистой, шиповидные выросты эпителия, мозаика, пунктация, немые йоднегативные участки, атипические сосуды. Одним из признаков плоских кондилом является неравномерное поглощение йодного раствора Люголя беловатым после обработки уксусом участков эпителия. Последний выглядит в виде йодпозитивной пунктации и мозаики, что отличает его от атипического эпителия, который является йоднегативным вследствие отсутствия гликогена. Кондиломатозный вагинит характеризуется выступающими над поверхностью нормального эпителия белыми точками, которые представляют собой верхушки удлиненных стромальных папилл, проникающих почти до самой поверхности эпителиального пласта.

С поверхности измененного многослойного плоского эпителия следует обязательно брать мазок для цитологического исследования. При больших аномальных образованиях на шейке матки биопсию следует производить даже при нормальном Пап-мазке. Окончательный диагноз ПВИ устанавливается только после цитоморфологического исследования, являющегося ведущим в диагностике данного заболевания. Типичным гистологическим признаком ПВИ является наличие койлоцитов и дискератоцитов в сочетании с гиперплазией базального и парабазального слоев эпителия, акантозом и паракератозом [2, 5]. Высокоинформативными являются такие молекулярно-биологические методы, как ДНК-гибридизация и полимеразная цепная реакция, позволяющие выявить наиболее онкогенные 16-й и 18-й типы ВПЧ. Однако из-за высокой стоимости эти методы пока недоступны для широкой практики.

Больных кондиломами необходимо предупреждать о том, что ПВИ относится к инфекциям, передаваемым половым путем. Поэтому необходимо обследовать и лечить обоих партнеров, а на период терапии и в течение 6 мес после нее целесообразно рекомендовать барьерную контрацепцию с помощью презерватива. Лечение кондилом проводится в соответствии с их локализацией, характером процесса (наличие или отсутствие дисплазии) и с учетом сопутствующих заболеваний. При наличии инфекции следует проводить ее санацию, а при нарушении микробиоценоза влагалища должна быть осуществлена его коррекция.

Все виды локального лечения должны быть направлены на удаление кондилом и атипически измененного эпителия. Для этих целей используются различные виды химических коагулянтов, цитостатиков и физиохирургических методов, таких как крио-, электро- и лазертерапия, а также хирургическое иссечение. Последний метод предпочтителен для лечения поражения шейки матки. Однако даже при наличии такого большого выбора методов терапии частота рецидивов ПВИ остается высокой. Поэтому не вызывает сомнения необходимость проведения комплексного лечения, включающего методы системного и локального воздействия.

Системное лечение ПВИ

До настоящего времени не разработано вакцины против ВПЧ.

Специфических препаратов, влияющих на ВПЧ, также не существует. Имеются единичные противоречивые сообщения о возможности повышения эффективности лечения ПВИ при применении ацикловира и других противогерпетических средств. Интерфероногенный и противовирусный эффекты трихопола также позволяют использовать его для лечения ПВИ. Предпринимались попытки назначения блеомицина, тимопентина и кломифенцитрата. Нередко в комплексной терапии применяются препараты, оказывающие неспецифическое противовирусное действие: витамины B6, C и E; адаптогены — настойка элеутерококка и китайского лимонника; синтетические иммуномодуляторы — декарис, пентоксил, метилурацил, гликопид; десенсибилизирующие средства; транквилизаторы.

В последние годы широко используются интерфероны и их индукторы. Интерфероны являются эндогенными цитокинами, обладающими противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим свойствами. Они усиливают цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, стимулируя, таким образом, их способность убивать клетки с измененной антигенной структурой, что делает оправданным применение интерферонов при ПВИ. Эффективными являются отечественные интерфероны: человеческий лейкоцитарный интерферон — по 500 000 МЕ 1 — 2 раза в неделю, на курс 10 инъекций; лейкинферон — по 10 000 МЕ через день, на курс 10 — 15 инъекций [4]. Однако высокая стоимость и малая доступность ограничивают их использование. Наиболее перспективным считается комплексный комбинированный метод терапии, когда локальное удаление кондилом проводится на фоне системного противовирусного лечения.

Локальное лечение ПВИ

Ниже приведен список наиболее известных и доступных методов локального лечения кондилом.

  1. Подофиллин представляет собой смолу, полученную из растений и дающую цитотоксический эффект. В амбулаторных условиях применяется 10 — 25% раствор подофиллина, который наносится на патологический участок с интервалом 3 — 6 дней. Максимальный курс лечения 5 нед. Могут возникнуть побочные реакции в виде мокнущего дерматита, для лечения которого не рекомендуют применять мази с кортикостероидами ввиду возможного обострения инфекции. Описаны системные реакции — тошнота, рвота, боль в животе, диарея, токсическое поражение почек и другие. Поэтому беременным женщинам этот препарат не назначается.
  2. Подофиллотоксин — активное вещество препарата кондилин.
    Последний представляет собой 0,5% раствор подофиллотоксина в 96% растворе спирта. Наилучший эффект наблюдается у женщин со свежими высыпаниями. Эффективность данного метода лечения составляет около 70%. Для предупреждения возникновения побочных реакций перед аппликацией препарата окружающие ткани необходимо обработать раствором уксуса либо смазать защитным кремом.
  3. Резорцин — 5 — 10% мазь для смазывания кондилом. Обработка производится 1 — 2 раза в день.
  4. Омаиновая мазь 0,5%. Кондиломы обрабатываются 1 раз в день в течение 4 — 5 дней.
  5. Ферезол — отечественный препарат, являющийся смесью 60% раствора фенола и 40% раствора трикрезола. Обработка кондилом производится 1 раз в 10 дней.
  6. 5-Фторурацил — цитотоксический препарат, антагонист пиримидина, нарушающего синтез клеточной и вирусной ДНК. Для лечения кондилом применяется в виде 5% крема. Применяется 1 раз в день на ночь в течение 1 нед или 1 раз в неделю в течение 10 нед. Эффективность лечения составляет 33 — 99%. Рекомендуется применять в качестве адъювантного лечения после криотерапии и электротерапии для послеоперационной профилактики рецидива кондилом 2 раза в неделю на ночь в течение 6 мес. Препарат может вызывать мокнущий дерматит.
  7. Бонафтон — 0,5% мазь, применяется 5 — 6 раз в день в течение 2 — 3 нед.
  8. Трихлоруксусная кислота используется в концентрации 80 — 90%.
    Является слабым деструктивным химическим препаратом, вызывающим локальный коагуляционный некроз. Рекомендуется использовать при слабой выраженности процесса и при беременности. При отсутствии эффекта после 6 еженедельных аппликаций следует применять другие методы терапии. Эффективность лечения составляет 70%.
  9. Интерфероны используются местно в виде аппликаций (человеческий интерферон), свечей (реаферон) или вводятся внутрь кондиломы (- и -интерфероны). Интерфероны рекомендуется использовать в качестве монотерапии, а также до и после лазертерапии.
  10. Озонотерапия используется в виде аппликаций озонидами с перекисным числом 800, дважды в день в течение 2 нед до и после лазертерапии.
  11. Криотерапия — рекомендуется использовать наконечник, площадь которого на 2,5 мм превышает участок повреждения. Метод не применяется для лечения субклинических форм кондилом.
  12. Лазертерапия является предпочтительным методом, поскольку позволяет локально под контролем кольпоскопа разрушить практически любые образования, а также существенно снизить частоту рецидивов ПВИ. Процедуру целесообразно проводить на 5 — 7-й день цикла. Недостатком метода является высокий риск заражения ВПЧ врача, производящего лазервапоризацию. Инфицирование происходит в результате вдыхания паров, возникающих при испарении тканей. Для предотвращения заражения следует работать в маске и использовать вакуумную эвакуацию дыма.
  13. Электрохирургическое и хирургическое иссечение кондилом.
    Применяют электрокаустику, электрокоагуляцию и фульгурацию. Достаточно проведение 1 — 2 процедур. Частота рецидивов составляет 5 — 20%. Недостатками метода являются необходимость обезболивания и частое образование рубцов.
  14. Солкодерм. В последние годы возрождается метод лечения остроконечных кондилом азотной кислотой умеренной концентрации с соответствующим количеством продуктов восстановления азота. Перспективным для терапии генитальных кондилом является препарат солкодерм (, Switzerland), который представляет собой смесь органических и неорганических кислот. В 1 мл раствора содержится 580,7 мг 70% азотной кислоты, 41,1 мг ледяной уксусной кислоты, 57,4 мг дигидрата щавелевой кислоты, 4,8 мг молочной кислоты, 48 мкг нитрата меди. Солкодерм оказывает коагулирующее действие на измененные ткани и используется для лечения экзофитных образований кожи и слизистых. Препарат наносится на патологический участок после обработки его спиртом или эфиром. Не рекомендуется обрабатывать поверхность, превышающую 4 — 5 см². Перерыв между процедурами может составлять 1 — 4 нед. Струп, как правило, отпадает на 3 — 5-е сутки. Мы имеем опыт применения препарата солкодерм при остроконечных кондиломах вульвы у 82 женщин. Проведенное перед началом лечения цитоморфологическое исследование мазков-отпечатков или биоптатов экзофитных образований во всех случаях подтвердило наличие остроконечных кондилом с признаками ПВИ. После обследования и лечения сопутствующих воспалительных заболеваний вульвы и влагалища обработка кондилом солкодермом производилась 1 раз в неделю с помощью специального аппликатора, позволяющего наносить препарат локально на опухолевидное образование, не допуская его распространения на окружающие ткани. При нанесении препарата на кондилому она приобретала белесоватое окрашивание.

Анализ результатов показал, что уже через 3 нед после начала терапии кондиломы были элиминированы у 56 (68,3%), а через 4 — 6 нед — у 74 (90,2%) пациенток. У 10 (12,1%) женщин с крупными и множественными кондиломами было отмечено существенное уменьшение их размеров, хотя полного исчезновения достигнуто не было. У пациенток с остроконечными кондиломами размером менее 0,5 см в диаметре их полное отторжение происходило в течение ближайших дней после аппликации. При кондиломах значительных размеров (более 0,5 см в диаметре) с каждой последующей аппликацией происходило постепенное уменьшение их размеров. Пациенткам, у которых лечение оказалось не полностью эффективным, в последующем была произведена криотерапия кондилом.

Поскольку процедура обработки кондилом солкодермом являлась практически безболезненной, не требовалось никаких методов обезболивания. Осложнений при использовании солкодерма выявлено не было. Побочные реакции в виде преходящей локальной гиперемии и гиперестезии имели место у 10 (12,1%) женщин. В большинстве случаев они исчезали самостоятельно в течение недели без назначения дополнительной терапии. Только двум пациенткам потребовались местные аппликации с противовоспалительными мазями. Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что препарат солкодерм является эффективным и приемлемым средством терапии небольших остроконечных кондилом вульвы. Метод не требует использования дорогостоящей аппаратуры, а также обезболивания и может быть рекомендован для широкого применения.

Кондиломы во время беременности

Во время беременности часто наблюдается значительное увеличение кондилом, которые после родов нередко претерпевают обратное развитие. Образования больших размеров могут служить причиной обструктивных и геморрагических осложнений во время родов, а также увеличивать риск инфицирования плода с развитием в последующем папилломатоза гортани и других органов. Учитывая вышесказанное, целесообразно проведение активного лечения ПВИ у беременных женщин. При этом преимущество отдается криотерапии, солкодерму и трихлоруксусной кислоте. Возможно использование лазертерапии, электрохирургии и хирургического методов. Лечение целесообразно проводить в ранние сроки беременности. Вопрос о необходимости родоразрешения путем кесарева сечения решается индивидуально. Это связано с тем, что проведение операции не предотвращает инфицирования плода, о чем свидетельствуют случаи развития папилломатоза гортани у детей, рожденных путем кесарева сечения.

Таким образом, тактика ведения пациенток с заболеваниями, обусловленными папилломавирусами, определяется их высокой онкогенностью и способностью передаваться как половым путем, так и от матери к плоду. При выявлении остроконечных кондилом анальной и генитальной областей показано проведение расширенной кольпоскопии и цитологического исследования мазков, окрашенных по Папаниколау, с поверхности кондилом и из шейки матки. Обследованию на ВПЧ подлежат также все пациентки с аномальными образованиями на шейке матки (эктопия с атипичными зонами трансформации, лейкоплакия).

При подтверждении диагноза ПВИ следует осуществлять прицельную биопсию с диагностическим выскабливанием слизистой цервикального канала для исключения цервикальной неоплазии, после чего в соответствии с полученными результатами проводить комплексное комбинированное лечение совместно с партнерами и учетом сопутствующих заболеваний.