В статье суммированы собственные наблюдения и данные литературы, которые показывают необходимость тщательного анализа каждого случая применения до- или во время беременности различных фармпрепаратов, в том числе и нерекомендованных к употреблению во время беременности, с учетом типа препарата, его дозировки, длительности использования, срока беременности и прочее. Строго индивидуальный подход позволяет врачу-генетику и акушеру-гинекологу в каждом отдельном случае принять адекватное решение и избежать как рождения заведомо больного ребенка, так и предотвратить неоправданное прерывание беременности или инвазивное вмешательство, связанное с пренатальным кариотипированием.
Поводом для обращения в медико-генетический кабинет акушерско-гинекологической клиники, примерно в 7% случаев, является выяснение возможного неблагоприятного, в том числе и тератогенного, влияния на плод того или иного препарата, который женщина применяла во время беременности [3].
Отметим, что нередко обращаются женщины на ранних сроках беременности, не подозревавшие о наличии таковой и принимавшие лекарства, которые не рекомендованы к приему при беременности, т. е. потенциально могут представлять опасность для плода и здоровья будущего ребенка. Известно, что подобные рекомендации обычно содержатся в прилагаемых инструкциях (вкладышах) к каждому фармпрепарату и, как правило, основаны на экспериментальных данных по изучению тератогенного действия той или иной лекарственной формы в условиях экспериментов на животных [22], либо, что значительно реже, на теоретических представлениях, основанных на фармакологических и биохимических характеристиках аналогичных или близкородственных данному препарату химических соединений.
В настоящее время в мировую фармацевтическую практику внедрены обязательные для каждого нового фармакологического средства методы тестирования тератогенного действия. Без учета результатов этих исследований препарат не допускается к применению.
Вместе с тем, хорошо известно, что существующие схемы тератологического тестирования на лабораторных животных [5, 24] не являются абсолютно надежными. Это связано с видовыми особенностями реакции организма различных животных и человека на тератоген, различиями в фармакодинамике, метаболизме, сроках беременности и пр. Более того, применяемые в клинике дозировки препаратов нередко во много раз (в пересчете на вес тела) меньше таковых, испытанных в тератологических экспериментах. Все это ставит перед врачами необходимость критической оценки и прогнозирования возможного повреждающего действия на плод препаратов, применяемых для лечения внутриутробных инфекций и использования физических методов исследования, связанных с облучением и т. д.
Цель настоящей работы — на основании собственного опыта и данных литературы рассмотреть особенности акушерско-гинекологического и медико-генетического консультирования беременных, подвергшихся различным воздействиям, в том числе лекарственными препаратами. В работе обсуждаются случаи, наиболее часто встречающиеся в нашей практике.
Контингент беременных, озабоченных отрицательным действием на плод приемом лекарственных веществ или проведением каких-либо диагностических процедур, можно разделить на три группы. Первая — женщины, которые забеременели на фоне применения каких-либо фармакологических препаратов во 2-ю фазу цикла, не подозревая о наличии беременности. Чаще всего это лечение острых респираторных инфекций, бесплодия и/или хронических заболеваний женских половых органов, эндометриоза, миомы и т. д. К этой же группе относятся и женщины, которым во второй фазе менструального цикла производились те или иные диагностические и лечебные процедуры (биопсия эндометрия, ультразвуковое сканирование, рентгенологическое обследование и др.). Вторая группа — беременные, знавшие о беременности, но принимавшие лекарства по поводу острых воспалительных или других заболеваний в связи с их тяжестью. 3-я группа — беременные с наследственными, системными и хроническими заболеваниями эндокринной (сахарный диабет, гипер-, гипотиреоз и т. д.), нервной системы и прочие. Отмена препарата у этой группы беременных может ухудшить их состояние в связи с прогрессированием основного заболевания.
Нередко беременные обращаются, тревожась о будущем плода, в связи с флюорографическим исследованием или гистеросальпингографией, которые выполнялись уже во время беременности. Средняя доза облучения в этих случаях не превышает 1р. А. П. Кирющенков [17] в 1978 г. в этой связи писал, что доза радиации в любой критический период развития зародыша не должна превышать 1р. Автор дополняет: «С большой осторожностью следует относиться при беременности к таким диагностическим мероприятиям, как внутривенная пиэлография, цистография и рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, особенно нижнего отрезка кишечника. Эти диагностические процедуры, особенно в ранние сроки беременности, должны осуществляться по очень строгим показаниям» . Через 10 лет Ариас [2] указал, что наиболее важно при консультации беременных, проходивших рентгеновское обследование, убедить их в его безопасности, т. к. доза радиации любого современного подобного обследования в высшей степени незначительная. Вместе с тем, мы убеждены, что невозможно и сегодня не прислушаться к мнению А. П. Кирющенкова [17] о назначениях рентгеновских исследований беременным и, по возможности, при беременности их нужно избегать.
В журнале «Ультразвуковая диагностика» N 1, 1998 г. под названием «Проблемы безопасности ультразвуковых исследований в акушерстве на современном этапе» [15] опубликована подборка мнений ученых разных стран по этому вопросу. «По-видимому, каждый готов согласиться с тем, что в настоящее время не существует никаких доказательств неблагоприятных воздействий ультразвука» , — утверждает Азим Курьяк. «До настоящего времени нет никаких наблюдений о каких-либо отрицательных эффектах допплеровских исследований у человека, причем как у плода, так и у матери» , — вторит первому исследователю Карел Маршал (Швеция). Бранко Брежел (Хорватия): «В литературе я не встретил никаких доказательств того, что импульсный допплер, который на сегодня широко используется в медицине, производит неблагоприятные биологические эффекты» .
Вместе с тем, все указанные авторы, говоря о безопасности ультразвукового обследования беременных и плода, призывают при применении этого метода в акушерстве и гинекологии, строго следовать принципу ALARA (, что означает — «Столь мало, сколь разумно достижимо в разумных пределах»).
В первых двух группах беременных основное место занимает применение антибактериальных препаратов. Прежде всего это антибиотики. Чаще их назначают со 2-го триместра беременности — после завершения плацентации и органогенеза. Однако иногда (при остром заболевании) необходимо назначение антибиотиков в первые три месяца беременности. С этой целью можно назначать препараты пенициллинового ряда и цефалоспорины, которые не оказывают неблагоприятного действия на плод [27]. В связи с широким распространением генитальной инфекции, особенно хламидиоза, часто для лечения беременных с этой инфекцией могут применять препараты тетрациклинового ряда — тетрациклин, метациклин, доксициклин. Препараты этой группы легко проникают через плацентарный барьер и в отдельных случаях, как считает М. Д. Машковский [21], могут оказывать тератогенное действие на плод. Тетрациклины образуют комплексы с кальцием и откладываются в зачатках костей и зубов, нарушая в них синтез белка. Концентрация тетрациклинов в пуповинной крови может быть 10–50% от концентрации антибиотика в крови матери [13].
Есть указания на то, что тетрациклин, применяемый интравагинально при лечении беременных с хламидиозом и микоплазмозом, не оказывает отрицательных влияний на эмбрион и плод. В частности, оно не было выявлено при изучении состояния 64 детей в возрасте от 1 до 6 лет, родившихся от матерей, леченных местно в период беременности тетрациклином в малых дозах [14]. Анализ состояния здоровья детей 3-4-летнего возраста, матери которых в 1-ом триместре беременности получали антибиотики тетрациклинового ряда в терапевтических дозах (21 человек) и метронидазол (17 человек) по поводу воспалительных заболеваний мочеполовой системы, малые дозы аспирина — 0,25–0,5 г/день по поводу острых респираторных заболеваний (23 человека), показал, что дети развиваются соответственно возрасту [8].
Мы полагаем, что когда есть альтернатива — сохранить беременность при условии риска отрицательного влияния препарата или получить внутриутробное инфицирование и даже гибель плода, следует предпочесть применение малых доз тетрациклина. Такая же стратегия применима, по мнению авторов, в отношении приема беременными метронидазола (флагила, трихопола), бактрима [14]. Ostensen M. и Ostensen H. [30] сообщают о 45 беременных, страдающих ревматической болезнью и принимавших во время беременности нестериодные противовоспалительные препараты. Ни у одной из них не было отмечено каких-либо тератогенных последствий у их детей. То же отмечают и другие исследователи [27].
Акушер должен постоянно помнить о максимальном сокращении периода болезни у беременной. Если для матери нет существенного различия в последствиях одно- или двухдневного лихорадочного состояния, то для плода, особенно в критический период развития, вдвое большая продолжительность изменений внешней среды при болезни матери в некоторых случаях может стать фатальной [19].
Известный тератолог Г. И. Лазюк [20] утверждает, что достоверных данных о тератогенном действии на эмбрион человека антибиотиков (за исключением противоопухолевых) и антибактериальных средств, принимаемых в терапевтических дозах, нет.
В практике медико-генетического кабинета немало обращений беременных по поводу приема кортикостероидных препаратов, которые показаны больным с недостаточностью коры надпочечников, коллагенозами (например: системной красной волчанкой), преднизолонзависимой бронхиальной астмой и другими. Отмена лечения чревата заметным ухудшением состояния. В некоторых источниках [4] имеются указания на то, что кортикостероидные препараты в больших дозах вызывают у плода расщепление твердого неба, недостаточность коры надпочечников, гипогликемию, умственную отсталость, внутриутробную гибель плода. У плодов экспериментальных животных при даче им во время беременности кортикостероидов отмечается расщелина твердого неба, катаракта, аномалия конечностей и надпочечников [23]. А. П. Кирющенков пишет, что кортикостероиды не противопоказаны при беременности [18]. Их применение зависит от показаний и эффективности и проводятся под контролем содержания в крови и в моче. Имеются указания о наиболее безопасных дозах кортикостероидных препаратов для беременных: от 50 до 100 мг кортизона ацетата, 5–20 мг преднизолона или эквивалентное количество равного по механизму другого препарата [23].
Большую тревогу о сохранности будущего ребенка вызывают беременные, страдающие эпилептической болезнью. В. А. Карлов и П. В. Власов [16] пишут, с чем мы абсолютно согласны, что беременность больным эпилепсией не противопоказана в случаях стойкой медикаментозной ремиссии и при субкомпенсации с редкими эпилептическими припадками. Противопоказанием к беременности является труднокурабельная эпилепсия с частыми припадками. Терапия проводится с использованием минимальной эффективной дозы противосудорожного препарата и по возможности монотерапии. Препаратом выбора в этом случае, считают авторы, является финлепсин (синонимы: карбамазепин, тегретол). Применять последний в качестве психотропного и противосудорожного средства при беременности рекомендуют и другие исследователи [28]. Другие вещества из этой группы медикаментов обладают явным тератогенным действием на плод. Omtzigt [29] исследовал частоту spina bifida, осложненную спинно-мозговой грыжей у 261 ребенка, матери которых длительное время получали противосудорожный препарат вальпроевой кислоты депакин (синоним: конвулекс). В данной выборке названный порок составил 8,3%. При применении других противоэпилептических препаратов — 6,9%. Raymond с соавт. [31] также отметили, что у детей, матери которых больны эпилепсией и получали препараты вальпроевой кислоты, пороки развития встречаются в 2–3 раза чаще, чем у беременных, применявших другие противосудорожные средства. В литературе имеются указания [2], что применение во время беременности дифенилгидантоина (синонимы: дилантин, дифенин) приводит к 2-5-кратному увеличению частоты врожденных пороков развития у плода, в частности, расщелины верхней губы и неба.
В этой же работе приведено описание гидантоинового синдрома, который характеризуется отсталостью психического развития ребенка, задержкой роста, наличием грыж, гипоплазией концевых фаланг и ногтей пальцев. У таких детей отмечаются вдавление переносицы и скошенные вверх брови.